Ang natural na nagaganap o dulot ng eksperimentong pagpapalit ng isa o higit pang mga amino acid sa isang protina sa isa pa. Kung ang isang functionally equivalent na amino acid ay papalitan, ang protina ay maaaring mapanatili ang wild-type na aktibidad. Ang pagpapalit ay maaari ring bawasan o alisin ang function ng protina. Ang eksperimento na sapilitan na pagpapalit ay kadalasang ginagamit upang pag-aralan ang mga aktibidad ng enzyme at mga katangian ng binding site.